Monopoli vasopresin
Kami dulu percaya ceritanya sederhana.
Salah satu hormon, vasopresin. Itu bosnya. Ini memberitahu ginjal untuk menahan air, mencegah dehidrasi, dan menjaga semuanya tetap rapi. Buku teks mengulangi narasi ini selama beberapa dekade. Itu saja. Itulah keseluruhan rencananya.
Itu salah.
Para peneliti di Mayo Clinic menemukan bahwa ginjal memiliki pintu belakang rahasia untuk konservasi air. Jalur yang sepenuhnya terpisah dari vasopresin. Hal ini bukan berarti mencari mekanisme baru, melainkan bersembunyi di depan mata sementara para ilmuwan mempelajari hal lain. Khususnya penyakit ginjal polikistik.
Dr Fouad Chebib memimpin tim. Dia adalah seorang ahli nefrologi yang mengetahui betapa rapuhnya organ-organ ini. Kelompoknya mempublikasikan temuan mereka di Journal of Clinical Investigation. Mereka tidak bermaksud untuk menulis ulang fisiologi. Mereka hanya ingin memahami bagaimana kista tumbuh pada penyakit ginjal bawaan.
“Tidak setiap hari Anda menemukan cara baru tubuh menjalankan fungsi paling mendasarnya,” Dr. Chebib mencatat.
Itu adalah pernyataan yang meremehkan. Menemukan sistem regulasi yang benar-benar independen merupakan hal yang sangat penting.
Kecelakaan di laboratorium
Penemuan ini berawal dari sebuah kesalahan. Atau apa yang tampak seperti itu.
Tim Chebib sedang mengembangkan sel ginjal di laboratorium. Mereka ingin melihat apa yang membuat kista bertambah parah. Mereka memasukkan obat yang disebut probenecid ke dalam campuran. Probenecid sudah tua—berusia tahun 1940-an. Awalnya digunakan untuk menjaga penisilin dalam darah lebih lama dengan menghentikan ginjal mengeluarkannya.
Teorinya mengatakan probenesid akan mempercepat kerusakan.
“Kami pikir hal ini akan memperburuk proses penyakit,” kenang Dr. Chebib. “Sebaliknya, yang terjadi justru sebaliknya.”
Kista melambat.
Mereka memeriksanya lagi. Dan lagi. Hasilnya bertahan. Probenecid tidak menyulut api. Itu meredamnya. Mengapa? Karena itu mengubah cara sel menangani urat. Anda tahu urat. Kadar yang tinggi menyebabkan asam urat. Namun di dalam sel-sel ini, urat bertindak sebagai sinyal.
Sinyal untuk memindahkan saluran air ke permukaan sel.
Tiba-tiba, ginjal bisa memekatkan urin. Tanpa melibatkan vasopresin sama sekali. Ternyata organ tersebut mempunyai rencana cadangan untuk mengawetkan air yang tidak pernah disebutkan dalam standar fisiologi.
Memperbaiki obat yang rusak
Hal ini penting karena satu-satunya obat yang disetujui untuk ADPKD, tolvaptan, bekerja dengan memblokir vasopresin
Pertukarannya brutal. Untuk memperlambat pertumbuhan kista, tolvaptan memaksa pasien buang air kecil dalam jumlah besar. Kita berbicara tentang enam atau tujuh liter sehari. Bayangkan membawa dua kendi besar berisi air keluar dari tubuh Anda setiap hari. Tidak menyenangkan. Tidak berkelanjutan.
Pasien bangun empat, lima, enam kali dalam semalam. Mereka bosan dengan hal itu. Mereka berhenti minum obat. Kista tumbuh.
Jadi tim menambahkan probenesid ke tolvaptan.
Apa yang telah terjadi? Volume urin menurun.
Model praklinis dan uji coba kecil menunjukkan bahwa penambahan probenesid mengurangi produksi urin sekitar 30%. Pasien yang biasa berlari ke kamar mandi setiap jam hanya terbangun satu kali atau tidak bangun sama sekali. Kualitas hidup mereka segera membaik. Obat itu masih bekerja. Tapi efek sampingnya? Sensasi tenggelam yang terus-menerus? Hilang.
Apakah probenesid adalah obat ajaib yang baru?
Mungkin tidak.
Bukan jawaban akhir
Probenecid adalah instrumen tumpul. Usianya sudah puluhan tahun. Ini menyentuh terlalu banyak sistem berbeda di tubuh. Anda tidak akan memberikan senyawa berusia 70 tahun yang dirancang untuk optimasi penisilin untuk mengobati kondisi kronis modern sebagai monoterapi jangka panjang.
Chebib setuju.
Probenecid adalah senter. Ini menerangi sudut gelap biologi. Sekarang mereka melihat tembok di sana. Tujuannya bukan untuk meresepkan obat penolong penisilin selamanya. Tujuannya adalah merancang obat baru. Salah satu yang menargetkan jalur urat yang baru ditemukan ini dengan presisi bedah.
Pertahankan manfaatnya. Hilangkan efek sampingnya. Tidak diperlukan obat-obatan kuno.
Chebib sangat peduli. Ayahnya menderita PKD. Dia memulai perjalanan ini untuknya.
“Itu dimulai dengan motivasi pribadi,” katanya.
Mungkin ini akan berakhir dengan hari-hari yang lebih baik bagi jutaan orang Amerika yang hidup dengan kista. Jalurnya nyata. Mekanismenya ada di sana.
Pertanyaannya tetap: siapa yang pertama kali membuat kuncinya?
