Монополия вазопрессина
Раньше мы верили, что всё было просто.
Один гормон — вазопрессин. Он — главный. Он приказывает почкам удерживать воду, предотвращает обезвоживание и поддерживает порядок. Десятилетиями учебники повторяли эту историю. Вот и всё. Таков был план.
Это оказалось неверным.
Исследователи из Клиники Майо обнаружили, что у почек есть скрытый «задний ход» для сохранения воды. Это путь, полностью независимый от вазопрессина. Учёные не искали новый механизм — он просто скрытно существовал на виду, пока исследовали что-то другое. А именно — поликистоз почек.
Этот коллектив возглавляет доктор Фуват Чебид, нефролог, прекрасно знающий, насколько уязвимы эти органы. Группа опубликовала свои выводы в журнале Journal of Clinical Investigation. Они не ставили перед собой задачу переписывать физиологию. Они просто хотели понять, как растут кисты при наследственном заболевании почек.
«Не каждый день удаётся открыть новый способ, которым организм выполняет свои самые фундаментальные функции», — отметил д-р Чебид.
Это ещё мягко сказано. Открытие совершенно независимой регуляторной системы — огромное достижение.
Ошибки в лаборатории
Открытие произошло из-за ошибки. Или того, что выглядело как ошибка.
Команда Чебида выращивала почечные клетки в лаборатории. Они хотели увидеть, что усиливало рост кист. Они добавили в смесь препарат под названием пробенецид. Пробенецид — старый препарат, из 1940-х годов. Изначально он использовался, чтобы продлить присутствие пенициллина в крови, не давая почкам выводить его.
Теория гласила, что пробенецид ускорит повреждение.
«Мы думали, что он ухудшит течение болезни, — вспоминает д-р Чебид. — Вместо этого всё произошло наоборот».
Рост кист замедлился.
Они проверили снова. И ещё раз. Результат подтвердился. Пробенецид не подливал масла в огонь. Он его приглушал. Почему? Потому что он изменил то, как клетки обрабатывали урат. Вы знаете, что такое урат. Высокий его уровень вызывает подагру. Но внутри этих клеток урат действовал как сигнал.
Сигнал, чтобы переместить каналы для воды на поверхность клетки.
Внезапно почка могла концентрировать мочу. При полном отсутствии участия вазопрессина. Оказывается, у органа есть запасной план сохранения воды, о котором стандартная физиология ничего не упоминала.
Исправление сломанного препарата
Это важно, потому что единственный одобренный препарат для лечения аутосомно-доминантного поликистоза почек (АДПП), толваптан, работает, блокируя вазопрессин.
Цена, которую приходится платить, сурова. Чтобы замедлить рост кист, толваптан заставляет пациентов выделять огромное количество жидкости. Речь идёт о шести или семи литрах в день. Представьте, что вы ежедневно выводите из тела две большие канистры с водой. Неудобно. Невыполнимо.
Пациенты просыпаются ночью четыре, пять, шесть раз. Они устают от этого. Перестают принимать лекарство. Кисты растут.
Поэтому команда добавила пробенецид к толваптану.
Что произошло? Объём мочи уменьшился.
Предклинические модели и небольшое клиническое исследование показали, что добавление пробенецида сократило выделение мочи примерно на 30%. Пациенты, которые раньше бежали в туалет каждый час, просыпались лишь один раз или не просыпались вовсе. Их качество жизни улучшилось немедленно. Препарат всё ещё работал. А побочный эффект? Постоянное чувство утопления? Исчез.
Является ли пробенецид новым «волшебным» средством?
Вряд ли.
Не окончательный ответ
Пробенецид — это грубый инструмент. Ему несколько десятилетий. Он влияет на слишком много различных систем в организме. Невозможно дать 70-летний препарат, разработанный для оптимизации действия пенициллина, для лечения современного хронического заболевания в качестве долгосрочной монотерапии.
Чебид согласен.
Пробенецид был фонариком. Он осветил тёмный угол биологии. Теперь они видят стену там. Цель — не прописывать помощники пенициллина на века. Цель — разработать новый препарат. Тот, что будет с хирургической точностью воздействовать на этот вновь открытый путь урата.
Сохранить пользу. Избавиться от побочных эффектов. Без древних фармацевтических средств.
Чебида это сильно волнует. У его отца был поликистоз почек. Он начал этот путь ради него.
«Это началось с личной мотивации», — сказал он.
Возможно, это завершится лучшими днями для миллионов американцев, живущих с кистами. Путь реален. Механизм существует.
Вопрос остаётся: кто первым создаст ключ?
