Alzheimerova choroba není jen problém s bílkovinami. V raných fázích se DNA uvnitř neuronů začíná unavovat, slábnout a rozpadat se.
Když jsou obě vlákna této dvoušroubovice DNA přerušena současně – dojde k dvouvláknovému zlomu – vznikají vážné problémy. Buňka může zemřít nebo se vydat špatnou cestou. U pacientů s Alzheimerovou chorobou se takové ruptury objevují mnohem častěji než u zdravých lidí, což na ně poukazuje jako na skrytého hybatele příznaků nemoci.
Právě začínáme chápat, jak poškození DNA a zánět podporují onemocnění.
Studie z roku 2022 ukázala mechanismus: Poškozené neurony v mozku myši spouštějí imunitní odpověď. Rezidentní ochránci mozku, mikroglie, pálí zběsile jako ohňostroj. Chronická aktivace mikroglií hraje klíčovou roli v progresi Alzheimerovy choroby. Jak vědci poznamenali v roce 2020, můžeme potenciálně „zasahovat v různých bodech procesu… abychom zabránili nebo upravili progresi onemocnění“.
Nyní neurovědci z King’s College v Londýně říkají, že mají nástroj, jak tuto práci udělat. Svou bezpečnost již prokázala u zdravých mužů. Prošel fází I zkoušek. Jmenuje se KCL-286.
KCL-286 používá známou cestu. Užívá se perorálně. Snadno proniká hematoencefalickou bariérou. Aktivuje protein v dráze kyseliny retinové a stimuluje růst nervových buněk.
Ale nebylo to stvořené pro demenci.
Byl vyvinut k léčbě poranění míchy a opravy nervů. Tyto testy stále probíhají. Výzkumný tým ale viděl jiný aspekt. Proč nesměřovat účinek drogy na mozek?
„To výrazně zkrátí tradiční víceletý časový rámec potřebný k vývoji nových léků,“ Jonathan Corcoran, King’s College London
Protože bezpečnostní problém již byl vyřešen, nemuseli začínat od nuly.
Použili myši Tg2576, geneticky upravené k akumulaci beta-amyloidních plaků, které napodobují lidskou patologii. Třem myším byl injikován KCL-280 třikrát týdně ve věku 15 až 18 měsíců. Toto je průměrná délka života myši, ekvivalentní pomalému rozvoji symptomů u lidí.
Ostatní dostávali umělé injekce. Kontrolní skupinu tvořily myši divokého typu bez modifikací.
Ve věku 18 měsíců byly myši usmrceny a jejich mozky byly zkoumány pod mikroskopem. Sklíčka byla obarvena, aby se identifikovaly proteiny, molekuly a známky opravy.
Rozdíl byl markantní.
KCL-281 (pravděpodobně je v textu překlep, myšleno KCL-286) zvýšil dvouvláknové zlomy. Jak? Zvýšením úrovně BRCA1.
BRCA1 možná znáte ze zpráv o rakovině. Potlačuje nádory. Opravuje poškozenou DNA. U nemodelových myší s Alzheimerovou chorobou hladiny BRCA1 typicky prudce klesají. Znamení selhání systému. Ale tyto konkrétní myši stále bojovaly. Alespoň to zkusili.
Droga pomohla tomuto boji uspět.
Vědci si všimli i další věci. Mikroglie se uklidnila.
Uklidnit. Méně agresivní. Vypadají spíš jako zdravé mozkové buňky. Totéž platí pro podpůrné buňky – astrocyty.
Je to kouzlo? S největší pravděpodobností ne. Jedná se o účelovou akci. Lék se zaměřuje na poškození DNA * a * zánět. Dva pilíře nemoci, které stojí pevně v raných fázích progrese.
“Naše údaje ukazují, že KCL-285 se zaměřuje nejen na poškození DNA, ale také snižuje zánět… což zdůrazňuje jeho potenciál jako terapie modifikující onemocnění.”
Článek byl publikován v časopise FEFS Open Bio.
Zatím není známo, zda to bude fungovat u lidí s plně rozvinutou demencí. Nevíme, zda bude bezpečnost léku u mladých mužů zachována u křehkých starších pacientů se složitou lékařskou historií.
Termíny byly zkráceny. Významně. Ale cesta od myši k člověku je stále úzká.
