Хвороба Альцгеймера це не просто проблема білків. На ранніх етапах ДНК усередині нейронів починає «втомлюватися», слабшати та руйнуватися.
Коли обидві нитки цієї подвійної спіралі ДНК розриваються одночасно, відбувається розрив подвійного ланцюга, виникають серйозні проблеми. Клітина може загинути або піти неправильним шляхом. У пацієнтів із хворобою Альцгеймера такі розриви трапляються набагато частіше, ніж у здорових людей, що вказує на них як на прихований рушійний фактор симптомів захворювання.
Ми лише почали розбиратися в тому, як ушкодження ДНК та запалення підживлюють хворобу.
Дослідження 2022 показало механізм: пошкоджені нейрони в мозку миші запускають імунну відповідь. Резидентні захисники мозку, мікроглія, активуються затято, наче феєрверки. Хронічна активація мікроглії відіграє ключову роль у прогресуванні хвороби Альцгеймера. Як зазначали вчені у 2020 році, ми потенційно можемо «втручатися в різні точки процесу… щоб запобігти або змінити прогрес хвороби».
Тепер нейробіологи з Королівського коледжу Лондона стверджують, що вони мають інструмент для цієї роботи. Він уже довів свою безпеку здорових чоловіків. Він пройшов випробування І фази. Його назва – KCL-286.
KCL-286 використовує знайомий шлях. Його приймають перорально. Він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Він активує білок у дорозі ретиноєвої кислоти, стимулюючи ріст нервових клітин.
Але він був створений для деменції.
Його розробляли для лікування ушкоджень спинного мозку та відновлення нервів. Ці випробування все ще продовжуються. Але команда дослідників побачила інший аспект. Чому б не спрямувати дію препарату на мозок?
«Це значно скоротить традиційний багаторічний термін, необхідний розробки нових препаратів», — Джонатан Коркоран, Королівський коледж Лондона
Оскільки питання безпеки було вже вирішено, їм не треба було починати з нуля.
Вони використовували мишей лінії Tg2576 – генетично модифікованих для накопичення бета-амілоїдних бляшок, що імітують людську патологію. Три миші три рази на тиждень вводили препарат KCL-280 (у тексті ймовірно друкарська помилка, мається на увазі KCL-286) у віці від 15 до 18 місяців. Це середній вік життя миші, еквівалентний повільному розвитку симптомів у людей.
Іншим робили фіктивні ін’єкції. Контрольна група складалася із мишей дикого типу без модифікацій.
У віці 18 місяців мишей евтаназували та досліджували їхній мозок під мікроскопом. Препарати фарбували для виявлення білків, молекул та ознак відновлення.
Різниця була striking.
KCL-281 (у тексті ймовірно друкарська помилка, мається на увазі KCL-286) підсилювало 修复 розривів подвійного ланцюга. Як? За рахунок підвищення рівня BRCA1.
Можливо, ви знайомі з BRCA1 з новин про рак. Він пригнічує пухлини. Він ремонтує пошкоджену ДНК. У немодельованих мишей із хворобою Альцгеймера рівень BRCA1 зазвичай різко падає. Знак системного збою. Але ці миші все ще боролися. Принаймні намагалися.
Препарат допоміг цій боротьбі увінчатися успіхом.
Дослідники також помітили ще одну річ. Мікроглія заспокоїлася.
Спокійна. Менш агресивна. Виглядає більше як клітини здорового мозку. Те саме стосується і підтримуючих клітин — астроцитів.
Чи це магія? Скоріш за все, ні. Це цілеспрямована дія. Препарат впливає на пошкодження ДНК і запалення. Дві основи хвороби, які твердо стоять на ранніх етапах прогресування.
«Наші дані демонструють, що KCL-285 (у тексті ймовірно друкарська помилка, мається на увазі KCL-286) не тільки впливає на пошкодження ДНК, але й знижує запалення… що підкреслює його потенціал як терапії, що змінює перебіг хвороби».
Статтю опубліковано в журналі FEFS Open Bio.
Поки що невідомо, чи це спрацює у людей з повною формою деменції. Ми не знаємо, чи збережеться безпека препарату у молодих чоловіків для тендітних пацієнтів зі складною медичною історією.
Строки скоротилися. Значно. Але шлях від миші до людини все ще залишається вузьким.
