De ziekte van Alzheimer is niet alleen een eiwitprobleem. Al vroeg begint het DNA in de neuronen moe te worden. Zwak. Gebroken.
Als beide strengen van die DNA-ladder in één keer knappen – een dubbele breuk – is dat een probleem. De cel kan doodgaan. Het kan schurkenstaten worden. Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer komen deze onderbrekingen veel vaker voor dan bij gezonde mensen, wat erop wijst dat ze een verborgen oorzaak zijn van de ziektesymptomen.
We zijn nog maar net begonnen met het ontwarren van de manier waarop DNA-schade en -ontsteking het beest voeden.
Een onderzoek uit 2022 liet ons zien hoe: gebroken neuronen in het brein van een muis een immuunreactie veroorzaken. De verdedigers van de hersenen, microglia, lichten op als vuurwerk. Chronische activatie van microglia staat centraal in de progressie van Alzheimer. Wetenschappers merkten in 2020 op dat we mogelijk “op verschillende punten zouden kunnen moduleren… om de progressie van de ziekte te voorkomen of te wijzigen.”
Nu zeggen neurowetenschappers van King’s College London dat ze hiervoor een hulpmiddel hebben. Het is al veilig gebleken bij gezonde mannen. Het heeft fase 1-onderzoeken doorstaan. De naam is KCL-286.
KCL-286 neemt een bekende weg. Je neemt het via de mond. Het passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière. Het maakt een eiwit wakker in het retinoïnezuurpad om de zenuwgroei te stimuleren.
Het is niet geboren voor dementie.
Het werd gebouwd voor verwondingen aan het ruggenmerg en zenuwherstel. Die tests zijn nog steeds aan de gang. Maar het team zag een andere invalshoek. Waarom niet op de hersenen richten?
“Dit zal de traditionele meerjarige tijdlijn die nodig is voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen dramatisch verkorten.” — Jonathan Corcoran, King’s College Londen
Omdat het veiligheidshek al open was, hoefden ze niet helemaal opnieuw te beginnen.
Ze pakten Tg2576-muizen – genetisch aangepast om amyloïde-bèta-plaques te verzamelen, wat de menselijke conditie nabootst. Drie muizen kregen driemaal per week de KCL-280-injecties. Van 15 tot 18 maanden oud. Dat is de middelbare leeftijd van een muizenleven, wat overeenkomt met het langzaam opduiken van symptomen bij mensen.
Anderen kregen valse injecties. Controles bleven wildtype. Geen mods.
Toen ze 18 maanden oud waren, lieten ze de muizen inslapen en bekeken ze hun hersenen onder een microscoop. Ze kleurden op eiwitten. Voor moleculen. Voor tekenen van reparatie.
Het verschil was groot.
KCL-281 bevorderde het herstel van die vervelende dubbelstrengige breuken. Hoe? Door BRCA1 op te voeren.
Je kent BRCA1 misschien van kankernieuws. Het onderdrukt tumoren. Het repareert gebroken DNA. Bij onbehandelde Alzheimer-modelmuizen keldert BRCA1 meestal. Een teken van systeemfalen. Maar deze specifieke muizen vochten nog steeds terug. In ieder geval proberen.
Het medicijn hielp die strijd winnen.
De onderzoekers merkten nog iets anders op. De microglia kwamen tot rust.
Kalm. Minder boos. Lijkt meer op de cellen van een gezond brein. Hetzelfde geldt voor de astrocytensteuncellen.
Is dit magie? Waarschijnlijk niet. Het is doelgericht. Het treft DNA-schade en ontstekingen. Twee pijlers van de ziekte die al vroeg in de progressie overeind blijven.
“Onze bevindingen tonen aan dat KCL-285 niet alleen DNA-schade aanpakt, maar ook ontstekingen vermindert… benadrukt het potentieel ervan als ziektemodificerende therapie.”
Het artikel is verschenen in FEBS Open Bio.
We weten nog niet of dit werkt bij mensen met volledige dementie. We weten niet of de veiligheid bij jonge mannen geldt voor kwetsbare, oudere patiënten met een complexe geschiedenis.
De tijdlijn is nu korter. Veel korter. Maar het pad van muis naar mens is nog steeds smal.
