Болезнь Альцгеймера — это не просто проблема белков. На ранних этапах ДНК внутри нейронов начинает «уставать», ослабевать и разрушаться.
Когда обе нити этой двойной спирали ДНК разрываются одновременно — происходит разрыв двойной цепи — возникают серьезные проблемы. Клетка может погибнуть или пойти по неверному пути. У пациентов с болезнью Альцгеймера такие разрывы случаются гораздо чаще, чем у здоровых людей, что указывает на них как на скрытый движущий фактор симптомов заболевания.
Мы лишь начали разбираться в том, как повреждение ДНК и воспаление подпитывают болезнь.
Исследование 2022 года показало механизм: поврежденные нейроны в мозге мыши запускают иммунный ответ. Резидентные защитники мозга, микроглия, активируются яростно, словно фейерверки. Хроническая активация микроглии играет ключевую роль в прогрессировании болезни Альцгеймера. Как отмечали ученые в 2020 году, мы потенциально можем «вмешиваться в различные точки процесса… чтобы предотвратить или изменить прогрессирование болезни».
Теперь нейробиологи из Королевского колледжа Лондона утверждают, что у них есть инструмент для этой работы. Он уже доказал свою безопасность на здоровых мужчинах. Он прошел испытания I фазы. Его название — KCL-286.
KCL-286 использует знакомый путь. Его принимают перорально. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Он активирует белок в пути ретиноевой кислоты, стимулируя рост нервных клеток.
Но он не был создан для деменции.
Его разрабатывали для лечения повреждений спинного мозга и восстановления нервов. Эти испытания все еще продолжаются. Но команда исследователей увидела другой аспект. Почему бы не направить действие препарата на мозг?
«Это значительно сократит традиционный многолетний срок, необходимый для разработки новых препаратов», — Джонатан Коркоран, Королевский колледж Лондона
Поскольку вопрос безопасности был уже решен, им не нужно было начинать с нуля.
Они использовали мышей линии Tg2576 — генетически модифицированных для накопления бета-амилоидных бляшек, имитирующих человеческую патологию. Трех мышей три раза в неделю вводили препарат KCL-280 (в тексте вероятно опечатка, имеется в виду KCL-286) в возрасте от 15 до 18 месяцев. Это средний возраст жизни мыши, эквивалентный медленному развитию симптомов у людей.
Другим делали фиктивные инъекции. Контрольная группа состояла из мышей дикого типа без модификаций.
В возрасте 18 месяцев мышей эвтаназировали и исследовали их мозг под микроскопом. Препараты окрашивали для выявления белков, молекул и признаков восстановления.
Разница была striking.
KCL-281 (в тексте вероятно опечатка, имеется в виду KCL-286) усиливало修复 разрывов двойной цепи. Как? За счет повышения уровня BRCA1.
Возможно, вы знакомы с BRCA1 из новостей о раке. Он подавляет опухоли. Он ремонтирует поврежденную ДНК. У немоделированных мышей с болезнью Альцгеймера уровень BRCA1 обычно резко падает. Знак системного сбоя. Но эти конкретные мыши все еще боролись. По крайней мере, пытались.
Препарат помог этой борьбе увенчаться успехом.
Исследователи также заметили еще одну вещь. Микроглия успокоилась.
Спокойная. Менее агрессивная. Выглядящая больше как клетки здорового мозга. То же самое относится и к поддерживающим клеткам — астроцитам.
Это магия? Скорее всего, нет. Это целенаправленное действие. Препарат воздействует на повреждение ДНК и воспаление. Две основы болезни, которые стоят твердо на ранних этапах прогрессирования.
«Наши данные демонстрируют, что KCL-285 (в тексте вероятно опечатка, имеется в виду KCL-286) не только воздействует на повреждение ДНК, но и снижает воспаление… что подчеркивает его потенциал как терапии, изменяющей течение болезни».
Статья опубликована в журнале FEFS Open Bio.
Пока неизвестно, сработает ли это у людей с полной формой деменции. Мы не знаем, сохранится ли безопасность препарата у молодых мужчин для хрупких пожилых пациентов со сложной медицинской историей.
Сроки сократились. Значительно. Но путь от мыши к человеку все еще остается узким.
