Choroba Alzheimera to nie tylko problem białkowy. We wczesnych stadiach DNA wewnątrz neuronów zaczyna się męczyć, osłabiać i rozkładać.
Kiedy obie nici tej podwójnej helisy DNA ulegną uszkodzeniu w tym samym czasie – następuje pęknięcie podwójnej nici – pojawiają się poważne problemy. Komórka może umrzeć lub obrać niewłaściwą ścieżkę. U pacjentów chorych na chorobę Alzheimera takie pęknięcia występują znacznie częściej niż u osób zdrowych, co wskazuje na to, że są one ukrytym czynnikiem powodującym objawy choroby.
Dopiero zaczynamy rozumieć, w jaki sposób uszkodzenia DNA i stany zapalne napędzają choroby.
Badanie przeprowadzone w 2022 roku wykazało mechanizm: uszkodzone neurony w mózgu myszy wyzwalają odpowiedź immunologiczną. Obrońcy mózgu, mikroglej, strzelają wściekle niczym fajerwerki. Przewlekła aktywacja mikrogleju odgrywa kluczową rolę w postępie choroby Alzheimera. Jak zauważyli naukowcy w 2020 r., możemy potencjalnie „interweniować na różnych etapach procesu… aby zapobiec postępowi choroby lub go zmodyfikować”.
Teraz neurobiolodzy z King’s College w Londynie twierdzą, że dysponują narzędziem, które może wykonać to zadanie. Udowodnił już swoje bezpieczeństwo u zdrowych mężczyzn. Przeszedł próby I fazy. Nazywa się KCL-286.
KCL-286 używa znanej ścieżki. Przyjmuje się doustnie. Z łatwością przenika przez barierę krew-mózg. Aktywuje białko w szlaku kwasu retinowego, stymulując wzrost komórek nerwowych.
Ale nie został stworzony na demencję.
Został opracowany w celu leczenia urazów rdzenia kręgowego i naprawy nerwów. Testy te są nadal w toku. Zespół badawczy dostrzegł jednak inny aspekt. Dlaczego nie skierować działania leku na mózg?
„To znacznie skróci tradycyjne, wieloletnie ramy czasowe wymagane do opracowania nowych leków”, Jonathan Corcoran, King’s College London
Ponieważ problem bezpieczeństwa został już rozwiązany, nie trzeba było zaczynać od zera.
Wykorzystali myszy Tg2576, genetycznie zmodyfikowane w celu gromadzenia płytek beta-amyloidowych imitujących ludzką patologię. Trzem myszom wstrzyknięto KCL-280 trzy razy w tygodniu w wieku od 15 do 18 miesięcy. Jest to średnia długość życia myszy, odpowiadająca powolnemu rozwojowi objawów u ludzi.
Inni otrzymali obojętne zastrzyki. Grupę kontrolną stanowiły myszy typu dzikiego bez modyfikacji.
W wieku 18 miesięcy myszy uśmiercono, a ich mózgi zbadano pod mikroskopem. Szkiełka wybarwiono w celu zidentyfikowania białek, cząsteczek i oznak naprawy.
Różnica była uderzająca.
KCL-281 (prawdopodobnie w tekście jest literówka, oznacza KCL-286) zwiększone przerwy dwuniciowe. Jak? Zwiększając poziom BRCA1.
Być może znasz BRCA1 z wiadomości o nowotworach. Hamuje nowotwory. Naprawia uszkodzone DNA. U niemodelowych myszy z chorobą Alzheimera poziomy BRCA1 zazwyczaj gwałtownie spadają. Znak awarii systemu. Ale te konkretne myszy nadal walczyły. Przynajmniej próbowali.
Lek pomógł odnieść sukces w tej walce.
Naukowcy zauważyli także inną rzecz. Mikroglej uspokoił się.
Spokój. Mniej agresywny. Wyglądają bardziej jak zdrowe komórki mózgowe. To samo dotyczy komórek podporowych – astrocytów.
Czy to magia? Najprawdopodobniej nie. Jest to działanie celowe. Lek celuje w uszkodzenia i stany zapalne DNA. Dwa filary choroby, które pozostają niezachwiane we wczesnych stadiach postępu.
„Nasze dane pokazują, że KCL-285 nie tylko celuje w uszkodzenia DNA, ale także zmniejsza stan zapalny… co podkreśla jego potencjał jako terapii modyfikującej przebieg choroby”.
Artykuł ukazał się w czasopiśmie FEFS Open Bio.
Nie wiadomo jeszcze, czy będzie to działać u osób z pełnoobjawową demencją. Nie wiemy, czy bezpieczeństwo leku u młodych mężczyzn zostanie utrzymane u wątłych starszych pacjentów ze złożonym wywiadem medycznym.
Terminy zostały skrócone. Znacznie. Ale droga od myszy do człowieka jest wciąż wąska.
